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标题: [转帖] 【科技】熬夜破坏癌症相关基因节律，促进DNA损伤并降低修复效率，增加癌症风险 [打印本页]

作者: druid169 时间: 2022-3-14 10:05 标题: 【科技】熬夜破坏癌症相关基因节律，促进DNA损伤并降低修复效率，增加癌症风险

来源：生物世界 2022-03-14 08:31

越来越多的证据表明，夜班工作者中癌症更为普遍，这也促使了世界卫生组织（WHO）国际癌症研究机构在2019年将夜班工作归类为“可能对人类致癌”。

但夜班工作究竟为何会增加癌症风险，现在仍不清楚。

此外，当代年轻人熬夜现象越来越严重，因为加班、玩游戏、刷短视频等等，主动或被动熬夜已成为许多人的新常态。

熬夜是否如夜班工作一样增加癌症风险？

美国华盛顿州立大学的研究人员在 Journal of Pineal Research 杂志发表了一项题为：Night shift schedule causes circadian dysregulation of DNA repair genes and elevated DNA damage in humans 的研究论文。

该研究发现，夜班工作会破坏癌症相关基因的自然节律，推迟了癌症相关基因的表达时间，使得夜班工作者更容易出现DNA损伤，同时还会降低对这些损伤DNA的修复效率。

这项研究揭示了夜班工作导致癌症风险增加的一个原因，除了可用于预防和治疗夜班工作者的癌症以外，这项研究对于现在的癌症治疗也有潜在意义，可用于优化现有的癌症治疗策略，以在效果最佳、副作用最小时进行治疗。

癌症相关基因的节律

众所周知，人体有一个所谓的生物钟，生物钟控制着我们一天24小时的昼夜节律。实际上，不仅仅我们的大脑中有着这个中央生物钟，我们的每个细胞都有自己专属的生物钟，这种细胞时钟与时钟基因有关，这些时钟基因的表达具有节律性，也就是说它们的活性水平会随着白天或晚上的时间而变化。

研究团队猜测，癌症相关基因的表达也可能具有节律性，而夜班工作可能会破坏这些癌症相关基因的节律性。

为了验证这种猜想，研究团队进行了模拟轮班工作实验，有14名参与者在华盛顿州立大学的睡眠实验室里呆了7天。一半的人在实验室完成了为期三天的模拟夜班工作，另一半的人在实验室完成了模拟白班工作。

在完成模拟班次后，所有参与者都将遵循固定的常规规程，该规程用于研究人类内部产生的生物学节律，而不受任何外部影响。作为实验方案的一部分，他们在恒定的光照和室温下以半躺着的姿势保持清醒24小时，并每小时给予相同的零食。每三个小时抽取一次血液样本。

对血液样本中的白细胞进行的分析表明，与白班相比，许多癌症相关基因的节律在夜班工作条件下是不同的。值得注意的是，DNA修复相关基因在白班工作条件下表现出明显的节律，而在夜班工作条件下失去了这种节律。

然后，研究团队研究了癌症相关基因表达节律变化可能带来的后果。

研究团队发现，夜班工作者的白细胞比白班工作者的白细胞出现更多的DNA损伤。

此外，研究团队在一天中的两个不同时间将从这些参与者血液中提取的白细胞暴露于辐射制下，结果表明，夜班工作条件下的白细胞在夜间接受辐射，显示出更多的DNA损伤。这意味着，夜班工作者的白细胞更容易受到辐射等外部损伤，而辐射是DNA突变和癌症发生的重要危险因素。

上述发现表明，夜班工作扰乱了癌症相关基因的昼夜节律，推迟了癌症相关基因的表达时间，从而在人体最需要进行DNA修复时，降低了修复效率。

预防和治疗

夜班工作者往往面临着巨大的健康风险，从代谢疾病、心血管疾病和精神疾病的风险增加，再到癌症风险的增加。而他们往往没有得到医学界足够的关注和研究。

研究团队表示，下一步将对长期夜班工作和白天工作的人进行相同研究，以确定夜班工作者中未修复的DNA损伤是否会随着时间推移而积累，这种未修复的DNA损伤的累积将会大大增加癌症风险。

如果现实生活中的夜班工作者中发生的情况与当前的研究一致，那么表明我们需要制定对应的预防策略或开发药物，以解决他们DNA修复过程中的薄弱环节。

此外，这项研究对于现在的癌症治疗也有潜在意义，可用于优化现有的癌症治疗策略，以在效果最佳、副作用最小时进行治疗。（生物谷Bioon.com）

PNAS：正念冥想能够激活免疫反应，可用来防治免疫相关疾病

来源：中国生物技术网 2022-03-12 16:51

冥想（也称正念冥想）是一种精神“锻炼”的方法，距今已有数千年的历史。但从上世纪70年代才开始在西方普及。近几十年来，公众对冥想的关注度日益飙升，因为它已经成为一种帮助人们改善睡眠、控制专注力、减轻压力和提高整体幸福感的流行方法。

2011年，哈佛医学院 Sara Lazar 等人首次证实为期8天的冥想可以使与记忆、自我意识、同理心和压力相关的大脑区域发生可测量的变化。

之后，越来越多的研究证明冥想不仅改变了大脑的生理和基因表达，而且对生理和心理疾病都能产生有益影响，包括肠易激综合征、纤维肌痛、银屑病、焦虑、抑郁和创伤后应激障碍等。

然而，冥想是如何影响与疾病发病机制直接相关的生物学过程还没有进行过全面研究。

近日，美国佛罗里达大学等机构的研究人员在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了一项题为：Large-scale genomic study reveals robust activation of the immune system following advanced Inner Engineering meditation retreat 的研究论文。

该研究发现冥想练习在不激活炎症信号的情况下增强了免疫功能。这一结论表明冥想可以成为一种有效的无药物行为干预手段，用于治疗与免疫系统减弱相关的各种疾病。

在开始这项研究之前，佛罗里达大学医学院的神经科学家 Vijayendran Chandran 已经完成了他自己的48天冥想计划，他每天在家冥想练习大约20分钟。

尽管每天只练习了20分钟，但48天的冥想让他感觉思维更清晰也变得更加专注。总之就是，感觉好极了。因此，他决定更深入地探索冥想对健康有益的确切分子机制。

起初，研究人员假设冥想可能会影响与疾病发病机制直接相关的内在转录网络，而不仅仅是改变几个单独基因的表达。因此，与免疫系统活动有关的生物途径是关键。

在这项研究中，研究人员招募了104名平均年龄40岁的男性和女性志愿者，参加了田纳西州一个科学研究所进行的高阶8天冥想静修。

在冥想前的5到8周，研究人员多次采集了所有参与者的血液样本，包括冥想前的5到8周，冥想开始前一天，以及冥想结束后三个月。

在为期8天的冥想静修期间，所有参与者都食用了纯素食饮食，并且每个人都遵循有规律的睡眠时间表。冥想在沉默中进行，每天持续10小时。

在冥想结束三个月后，研究人员发现参与者对氧化应激的反应、解毒和细胞周期调节途径被下调。冥想后中性粒细胞相对比例升高，同时伴随干扰素（IFN）途径活性升高。他们通过基因共表达网络分析发现，上调和下调的基因与冥想显着相关。

引人注目的是，与免疫反应直接相关的220个基因，包括68个与干扰素信号相关的基因被上调。众所周知，干扰素信号途径通过触发先天和适应性免疫反应的复杂调节系统来防御病原体和疾病，在免疫功能中发挥着关键作用。

鉴于干扰素有效地充当免疫系统的触发器，研究人员认为，这种信号传导可能是建立对各种健康状况（包括癌症、多发性硬化症甚至新冠肺炎）有效防御的关键。

几乎所有（97%）的干扰素“反应基因”在冥想后被激活，而根据来自新冠肺炎患者的公开基因活性数据显示，在轻症患者中，这一数字是76%，而重症患者只有31%。

他们还发现，虽然深度冥想后炎症信号基因活性保持稳定，但该信号在新冠肺炎重症患者中会显着增强。

研究人员指出，即使考虑到饮食和睡眠模式，冥想对参与者基因活性的明显影响仍然存在。

以前的许多研究已经探讨了冥想对心理和生理健康的积极联系。这项研究通过确定冥想对健康起到保护作用的潜在机制，对这一领域的文献做出了巨大贡献。

这项研究不能断言在家冥想的普通人会完全体验到这项研究中看到的‘免疫增强’。然而，考虑到冥想练习对提高幸福感的大量实证，在家冥想很可能也会体验到某种程度的益处。

总之，这项研究为理解冥想的治病功能提供了分子基础，并表明冥想作为一种行为干预的非药理学手段可以有效改善免疫反应，从而治疗各种与免疫系统紊乱相关的疾病。（生物谷Bioon.com）

人体器官在以不同速率衰老：肠道菌群是延缓肾脏衰老的关键...

来源：中国生物技术网 2022-03-10 12:32

其实，评估个体生物衰老率的概念早在上个世纪70年代就出现了，但早期的研究集中在宏观层面，如开发估计一种统一衰老指数的方法，或利用体外组织和细胞培养物研究分子衰老生物标志物。因此，基于人群样本以精确评估人体器官和系统衰老率的实际应用仍是空白。

发表在《Cell Reports》上的一项最新研究中，来自深圳华大基因研究院院长徐迅领导的研究团队填补了这项空白。他们发现了人体全身系统中可能存在多个“时钟”的证据，并利用多组学数据表明器官和系统的衰老速度存在差异。

每个人的体内都有多个时钟，这些时钟因遗传和生活方式等因素走得快，或走得慢。因此，同龄人中会表现出不同的健康或疾病状态，以及年轻或衰老的模样。

此前，大多数人类衰老研究都是在老年人群和慢性病高发人群中进行的。健康年轻成年人群的衰老过程在很大程度上仍是未知的。有研究表明，年龄相关的变化可以在20岁出头的人身上检测到。为此，研究团队决定把重点放在这一年龄段的人群。

在这项新研究中，研究人员招募了深圳当地的4066名20至45岁的志愿者（女性占52%），从血液样本、粪便样本、体能检查和面部皮肤图像生成多组学水平数据。

他们共检测了403个特征，包括74个代谢组特征、34个临床生化特征、36个免疫系统特征、15个体成分特征、8个体能特征、10个脑电图特征、16个面部皮肤特征和210个肠道微生物组特征。这些特征被分为9类，即心血管相关、肾脏相关、肝脏相关、性激素、面部皮肤、营养/代谢、免疫相关、身体健康相关和肠道微生物组特征。图片

在分类后，研究人员对每个特征与性别和年龄的关系进行了研究。由于发现大部分特征具有性别特异性影响。因此，他们针对男性组和女性组与年龄相关的特征分别进行了生物年龄构建，并最终生成了九个不同器官和系统的生物年龄时钟模式，可以用来将不同年龄的身体系统相互联系起来。

研究人员发现，心血管年龄在参与者中的差异最小，而肝脏年龄的差异相当大，这表明器官和系统的衰老效应可能存在差异。

为了深入研究不同器官和系统衰老过程的特征，研究人员构建了衰老率指数（即生物年龄与实际年龄之间的差值/实际年龄），可以用来显示个体每年的相对衰老速度（加速或减速）。

研究人员发现，并不是所有的衰老速度都是预期的，不同器官和系统的生物年龄具有不同的相关性。

具体而言：

体能年龄（身体健康）与所有其他系统普遍具有较高的相关性；

肾脏和性激素系统的生物年龄最为相关；

性激素年龄与肾脏和免疫系统相关；

肾脏系统的衰老速度与肠道微生物组的衰老速度呈负相关

因此，具有更多样化的肠道菌群意味着肠道更年轻，同时还能延缓肾脏衰老。这可能是由于肠道菌群衍生的代谢物积累与慢性肾病有关。此前有研究发现，条件致病菌的多样性增加导致有毒代谢物的积累，从而引起肾脏系统紊乱。

此外，为了评估生物年龄时钟的预测效率，研究人员还用衰老率指数预测了非酒精性脂肪肝。这也是研究样本中最常见的异常情况。他们发现，非酒精性脂肪肝的严重程度与肝脏衰老指数有关，这与生物年龄时钟预测相应器官的疾病或表型是一致的。

总之，该研究发现，衰老相关性的不同方向与整个身体系统存在的多个时钟相一致。

研究人员还使用他们的新方法查看了其他数据集，包括美国疾病控制和预防中心（CDC）的美国全国健康和营养检查调查，以及中国纵向健康长寿调查，其中涉及超过2000名百岁老人的数据和相匹配的中年对照人群。此外，他们还研究了单核苷酸多态性（SNP），以确定差异是否可以由遗传因素解释，并发现了一些可能与衰老速度有关的途径。

研究人员计划定期跟踪这些参与者的衰老过程，以验证他们的发现。未来的研究将使用其他方法来分类衰老的特征和研究器官系统之间的相互作用。（生物谷Bioon.com）

Cell子刊：中国科学家发现，运动促进神经元发生关键在硒

来源：奇点糕 2022-03-08 11:32

中国有句老话，叫“饭后百步走，能活九十九”，别说，运动促进神经元再生的机制还真跟“吃”有关。这个“吃”说的不是我们吃饭，是我们的神经元从血液中摄取硒元素来发展自己。

来自澳大利亚、德国和中国联合科研团队发现，神经前体细胞摄取硒元素是运动介导神经元发生的关键，并且可以缓解老龄和海马损伤带来的学习和记忆障碍。该研究近期发表在《细胞·代谢》上[1]，南方科技大学的侯圣陶教授，德累斯顿工业大学的Gerd Kempermann教授和昆士兰大学的Tara L. Walker教授为文章的共同通讯作者。

这篇研究的科学问题来源于既往动物实验中的一个发现：运动可以增强海马区齿状回的神经元增殖，但对海马脑室下区影响不明显。那么运动到底是怎么影响到海马区域的呢？科学家们猜想，运动可以调动全身的各个系统，有可能是通过改变血液中的分泌蛋白浓度来调节神经元增殖的。

于是科学家们让小鼠在转轮上跑了4天，然后抽取它们的血浆做了蛋白质组学的分析，发现有68种蛋白的浓度发生了显着的改变，其中SEPP1这种蛋白和对照组相比上升了两倍。

这个SEPP1，是大脑最重要的硒元素转运体。当SEPP1与它的配体LRP8结合时，每分子可以向细胞内转运10分子的硒，可以说是高效重型装载机。有理由猜测，硒元素对于神经元的发生很关键。

神经元的发生依赖于神经前体细胞。虽然成年后神经元还能否再生存在很大争议，但2019年《自然》上的一篇文章已经证明，任何年龄段的海马中都有大量的神经元发生活动[2]。所以神经前体细胞成为了本研究的主要研究对象。

研究者们分别从海马区和脑室下区分离出原代神经前体细胞培养。向体外培养的神经前体细胞（NPCs）的培养基中补充硒（研究使用的培养基中不含硒），研究者们发现NPCs数目明显增多，体积也明显增大，而且分化出神经元也增多了。这说明硒元素同时促进了NPCs的增殖和分化。

活体实验中也有与之类似的发现。研究者们向8周大的小鼠海马内连续7天注射硒盐，并用Brdu标记增殖细胞，发现与对照组相比，注射硒盐后的齿状回增殖细胞数量增加了3倍，但与体外实验不同的是，脑室下区的增殖细胞数量没有明显变化。

接着研究者们在齿状回定位注射硒盐7天，在实验第一天用Cldu标记增殖细胞，并在第8天使用Idu再次标记增殖细胞，在4周后观察小鼠脑片，这时有Cldu标记的细胞是注射硒盐前已经增殖的细胞，Idu标记的细胞是注射硒盐后进入增殖的细胞。

结果发现，与对照组相比，第4周Cldu标记的细胞增加了50%，Idu标记的细胞增加了6倍。同时向神经元分化的细胞（NeuN ）数量也增加了55%。这说明硒的补充可以同时促进神经前体细胞的增殖、新生细胞的存活和细胞的分化。

那么，运动增加SEPP1表达、促进神经元发生又是怎么实现的呢？

该团队先前的研究发现，运动激活神经前体细胞是细胞内的ROS波动引起的[3]。简单来说，就是除了线粒体产生ROS外，细胞质内也会通过NOX2合成ROS。神经前体细胞想要激活增殖需要经历ROS先升高再降低的过程，升高的过程由NOX2完成，而降低的过程就是由硒来完成的。

科学家们发现，在体外培养基中补充硒可以显着降低神经前体细胞内源性ROS。如果敲除NOX2基因，小鼠的基线增殖细胞数目不受影响，但不会被硒激活了。说明只有高ROS细胞可以在运动后被激活进入增殖状态。

这个过程完全依赖于硒的转运。我们前面提到，硒想要转运到大脑内，需要SEPP1与其受体LRP8结合。研究者们发现，脑室下区的SEPP1表达量是齿状回的2倍，而LRP8的表达量只有齿状回的一半，这也解释了为什么体内实验无法在脑室下区观察到显着差异，因为身体的基础供硒量就已经使脑室下区的硒转运达到了饱和状态，已经没有了提升的空间。而敲除LRP8之后，NPCs细胞的基础增殖能力下降，也不能再被运动激活重新增殖了。

既然补充硒可以增加海马齿状回的神经元发生，那可不可以补偿衰老和海马损伤带来的神经元丢失呢？科学家们使用了老年小鼠（18月龄）和ET-1介导海马损伤两种动物模型来验证。

既往研究发现，大脑中的硒含量随年龄增长而不断下降，而阿尔茨海默病患者脑中NPCs的含量低于正常人。通过连续28天在饮用水中补充50nM的硒，18月龄的小鼠血浆内和脑内的硒含量均显着提高，齿状回增殖状态的NPCs细胞数量也增多了。

同时，饮用水补硒的小鼠与对照组相比，在主动回避实验（APA test）中被电击的次数更少，进入电击区域的时间也更晚；在Barnes迷宫中，补充了硒的小鼠能更快的找到暗房，空间学习能力更为突出。

而在ET-1介导海马损伤的实验中，不论是在损伤前还是损伤后开始补充硒，都可以显着挽救海马损伤带来的认知和记忆障碍。（生物谷Bioon.com）

Nature Communications ：协和医院临床试验证实，过午不食的限时进食方式，更有利于代谢健康

来源：生物世界 2022-03-07 18:00

禁食（Fasting），是指在一定时间内不食用或少食用食物，通常持续时间从12小时到3周不等，有许多研究表明，禁食可以延长多种实验生物的寿命。许多前瞻性临床试验也表明，禁食可以减少与衰老相关的疾病的风险因素，包括心血管疾病，糖尿病和癌症等。禁食还可以增加对各种氧化应激的抵抗力，例如急性手术应激。此外，还有研究表明，禁食能够增强癌症治疗效果。

不仅如此，禁食也是治疗肥胖的有利方式。如今，肥胖已然成为一种全球流行病，在世界范围内，肥胖率都呈现出上升态势，包括中国。为了对抗肥胖等代谢功能问题，人们试验了许多饮食干预措施，其中最受欢迎的当属间歇性禁食（Intermittent Fasting，IF），即交替进行禁食和进食。

间歇性禁食目前有多种不同类型：隔日禁食、改良版隔日禁食、5：2饮食、限时进食。

隔日禁食（ADF）：以两天为一个周期，36小时无卡路里摄入，随后的12小时随意饮食。就是每两天的周期里，只有半天可以随意吃（此时称为节日），其余时间只喝水。

改良版隔日禁食（MADF）：每周进行3-5天，随意进食的日子和禁食的日子交替进行，总热量摄入范围为每天0-40%或每天0-600千卡。

5：2饮食（5：2 diets）：以一周7天为一个周期，每周7天中有2天限制只吃一顿中等分量的食物。

限时进食（TRE）：以一天为一个周期，每天在特定的时间段内进食，通常为8小时内，进食期间没有热量限制，其余时间不进食。这种限时进食方式又可以分为晨间进食（eTRE）和午间进食（mTRE），前者是把每天的进食时间控制在早上6点到下午3点之间，也就是不吃晚餐；后者是把每天的进食时间控制在上午11点到晚上8点之间，也就是不吃早餐。

对于限时进食的两种类型，有研究表明二者均有代谢益处，但还缺少直接彻底的比较。

北京协和医院肝脏外科毛一雷教授团队在 Nature 子刊 Nature Communications 发表了题为：Randomized controlled trial for time-restricted eating in healthy volunteers without obesity （非肥胖的健康志愿者限时进食的随机对照试验）的研究论文。

这是首个在非肥胖的健康人群中进行的限时进食随机对照临床试验，研究团队比较了不同时间的限时进食对健康成年人的影响，结果发现，晨间进食（eTRE，也就是不吃晚餐）在提高胰岛素敏感性方面比午间进食（mTRE，也就是不吃早餐）更有效。晨间进食（eTRE，也就是不吃晚餐）改善了空腹血糖、减轻了体重和肥胖、改善了炎症，还增加了肠道微生物多样性。

在这项研究中，研究团队进行了一项为期5周的随机对照临床试验，比较这两种限时进食方式在非肥胖健康个体中的效果，临床试验编号：ChiCTR2000029797。

研究团队招募了90名非肥胖的健康志愿者，使用计算机将他们随机分配成3组：晨间进食（eTRE，也就是不吃晚餐）、午间进食（mTRE，也就是不吃早餐），以及对照组，每组30人。最后，有82名志愿者完成了为期5周的实验并进行了分析（eTRF组28人，mTRF组26人，对照组28人）。

该临床试验的主要评估结果是胰岛素抵抗的变化。负责评估结果的研究人员对3个小组的分配不知情。

分析结果显示，晨间进食（eTRE，也就是不吃晚餐）在提高胰岛素敏感性方面比午间进食（mTRE，也就是不吃早餐）更有效。晨间进食（eTRE，也就是不吃晚餐）改善了空腹血糖、减轻了体重和肥胖、改善了炎症，还增加了肠道微生物多样性。

研究团队发现，三组人员在血压、循环血脂浓度、糖化血红蛋白（HbA1c）、超敏C反应蛋白（hsCRP）、睡眠质量或食欲方面没有显着差异。两个限时进食组相比对照组的能量摄入都减少了，这说明可以通过缩短每日进食时间窗口来限制能量摄入。两个限时进食组之间的能量摄入没有显着差异，这表明这两组之间代谢健康改善的差异不是由于能量摄入差异所引起的。

此外，研究团队还发现，这两种类型的限时进食对血浆脂肪因子的日常节律和外周血单核细胞（PBMC）的节律基因表达有不同的影响，这提示了我们这两种不同类型的限时进食对代谢健康的不同作用可能与生物节律有关。

整个试验期间，未发现有严重不良事件，总的来说，这项随机对照临床试验表明，与mTRF相比，eTRF对胰岛素抵抗和相关代谢参数显示出更大的益处。

这也提示了我们，对于限时进食（TRE）这种间歇性禁食方式，把进食的时间控制在一天的早些时间，也就是不吃晚餐，更有利于代谢健康。（生物谷Bioon.com）

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